Шепард остановил Сарена Артериуса вместе с гетами, но теперь в игре «Mass Effect 2» ему противостоит загадочный Предвестник, который перенял управление гетами. Кроме того в человеческих колониях на других планетах стали бесследно исчезать толпы народу, и главный герой отправляется расследовать происходящее. Но теперь все изменилось – протагониста практически убили во время разрушения корбаля Нормандия. Однако организация Цербер, преследующие корыстные цели для человеческой расы, восстанавливает героя в рамках проекта Лазарь. И теперь ему предстоит разговор с главой организации, который предоставляет ему новый космический корбаль и команду.
От Цербера будет присутствовать Миранда, которая по приказу Шепарда может сопровождать его в высадках, однако также есть возможность выбрать другого члена экипажа. Также вы будете заниматься поиском подезных ископаемых на разных планетах, что предоставит доступ к улучшению корабля и другим бонусам. В скором времени Шепард столкнётся с антагонистом, и ему понадобятся все апгрейды Нормандии. Чтобы выстоять в битве с Предвестником. А пока можно полетать по галактике, используя врата нулевой массы, ведь они переправляют путешественников в разыне секторы Млечного Пути.