Игра «Saints Row 4» рассказывает про банду «Святые с третьей улицы», которые после удачной победы над террористами во главе с Сайрусом Темплом стали править всей Америкой. Такая странная случайность оказалась очень кстати, когда к планете подлетел инопланетный военный корабль. Главнокомандующий другой расой по имени Зиньяк использует систему симуляции виртуального мира для того, чтобы похитить людей и сделать их своими рабами. А дальнейшее будущее местных особей нам неизвестно, но можно предположить, что они будут ужасно страдать и станут частью биологических экспериментов на пользу пришельцам.
Потому главный герой как глава своей банды и президент США вырывается из симуляции и находит способ вернуться в тело, но ему угрожает Зиньяк расправой над планетой. Тогда босс решает помочь выбраться своим товарищам, чтобы самому отправиться внутрь виртуального мира и при помощи читов использовать суперсилы для разрушения системы корабля. Поскольку информационная матрица является оной для всех процессов на судне, то можно её разломать, если стать вирусом, который постепенно ломает правила работы. По такому принципу герой победит инопланетян, но и в реальность также будет наведываться.