Мир начал заражаться странной заразой, от которой люди мутируют и становятся агрессивными, и способы перемещения молекул вируса неизвестны. В игре «Left 4 Dead» протагонисты сражаются с врагами, очень близко впитывая воздух в свои легкие от местоположения зомби, и при этом они не получают заражение, хотя если им наносят серьезную глубокую рану, то тогда персонажи могут погибнуть. Всего есть четыре протагониста, и они остались позади, пока остальные выжившие эвакуировались. Теперь им предстоит воевать с полчищами тварей, не знающих пощады, и использование огнестрельного мощного оружия здесь поможет выжить.
Однако необходимо всегда держаться вместе – хоть в одиночном прохождении, хоть в мультиплеере. Вам придется учитывать возможности отдельных видов противника, потому что есть довольно быстрые зомби, или же очень сильные, и с ними борьба станет намного сложнее. А также лучше всегда держать дистанцию, хотя в помещениях это невозможно из-за стен, мешающих вести прицельный огонь издалека. Герои разочарованы своей ситуацией, но они не теряют надежды, стремясь поскорее выбраться из города, и для этого им придется пройти через разрушенные здания вроде гостиниц, чтобы забраться на самое высокое место, и попытаться привлечь внимание пилота вертолета.