Работать над наркотиками самого лучшего качества – это не хорошая идея, что и рассказывает игра «Manhunt 2». Доктор Лэмб был участником секретного проекта, спонсируемого неизвестными богачами, и вместе с коллегой Пикманом пытался создать идеальное химическое вещество, которое будет воплощать все надежды наркоторговцев. Необходимо дать людям большую производительность труда, еще больше счастья в виде выделения эндорфинов, а также постоянную тягу к новой дозе вещества. Вопреки ожиданиям, на объекте, где проводились исследования, произошел взрыв, и шесть лет после этого события протагонист просидел в психушке.
Теперь в результате отключения электричества из-за шторма герой смог вырваться, но у него имеется воображаемый друг в лице Лео, который учит парнишку убивать всех подряд. Жестокость и ненависть переходят все границы и мораль внутри рассудка протагониста, и он постепенно превращается в настоящего убийцу. К тому же, ему не терпится добраться до бывшего коллеги Пикмана, потому что в результате аварии на объекте выяснились жуткие обстоятельства предательства. Так что теперь герой будет проходить через блокпосты, орудовать внутри корпуса исследовательского комплекса, и уничтожать всех своих старых друзей, предавших его во главе с Пикманом.