Игра «Alien: Isolation» создана по мотивам фильма «Чужие», поэтому сюжет здесь отталкивается от пропавшей матери Аманды Эллен Рипли, которая путешествовала на корабле «Ностромо». «Ностромо» последний разх был замечен в том секторе, где сейчас трудится Аманда, и сотрудник её компании – андроид Кристофер сообщает девушке, что рядом на космической станции «Севастополь» был найден чёрный ящик с корабля матери. Героиня решает немедленно отправиться с андроидом на станцию, а вот сам Кристофер соглашается лишь по собственным причинам фирмы, о которых ремонтница не догадывается.
На станции «Севастополь» царит хаос – некоторые люди забились в угол и стараются защититься от мародёров, которые там орудуют. Оказалось, что этот космический притон разбойников был создан как колония людей, однако спустя некоторое время всё стало плохо. Героиня пытается найти чёрный ящик, но ей становится интересна ситуация на этой базе. Когда космический грузовой шаттл «Торренс» приблизился к этому месту, то экипаж обнаружил аварийное состояние «Севастополя» и попытался связаться с кем-нибудь на нём. Ответил начальник охраны, и он сообщил об чрезвычайной ситуации, и что у них не возможности для стыковки с «Торренсом». Одев скафандр, Аманда с остальными отправляется в безвоздушное пространство, но отломившаяся часть станции отделяет её от других.