Месть – тяжелая ноша для каждого человека, и в игре «Prototype 2» вы увидите, как Алекс Мерсер своими злобными расправами в прошлой части спровоцировал появление новой ненависти. Эпидемия прошлого штамма уже прошла, и Манхеттен вздохнул свободно, но ненадолго. Мерсер взял под контроль целый район, и теперь Черный дозор вместе с корпорацией пытаются остановить его. Район поделен на три зоны, называемый Красной, где живет сам антагонист, желтой для выживших и зеленой для корпорации и её спецподразделений. За мирными жителями уже никто не следит и их не жалеют, потому они практически живут в аду.
Вернувшийся с ближнего Востока Джеймс Хеллер нашел свою дочь и жену погибшими и обвинил в этом самого известного террориста – Алекса. Естественно, солдату захотелось отомстить парню за это, и он вызывается на самоубийственное задание, в ходе которого выживает в одиночку. Но убить врага ему не удается, и тогда тот заражает нашего героя вирусом, после чего над ним экспериментируют Гентек. А там уже Мерсер объясняет, что не повинен в смерти его семьи, и потом еще выяснится, что желтая зона создана для экспериментов над мирными людьми. В общем, именно Гентек и является главным врагом всего человечества.