Питер Паркер сразу столкнется и с Симбионтом, и с другими монстрами, в которых превратились злые люди игры «Человек-Паук 3». В общем, начинается все с невинной разборки против бандитов. А потом появляются взрывы в небоскребах, спровоцированные редакцией журнала, где работает герой. Кстати говоря, маньяк, устраивающий взрывы в высотках, связывался с начальником отдела журнала. И тут же объявляется новый враг в лице знакомого Гари, который не мог простить смерть отца, и потому решил мстить Питеру. Также симбионт залезает парню на ногу, и вскоре протагонист будет вынужден бороться с самим собой.
Все эти приключения обусловлены невнимательностью героя к своим товарищам и их проблемам, но также есть и одна занимательная корпорация, которая целенаправленно стимулирует появление новых чудовищ. Скорпион как существующий антагонист находится у них под контролем благодаря новым изобретениям нанотехнологий. В его мозг вживлено устройство, не позволяющее ему делать неправильные действия, так что у парня будут серьезные проблемы, если он нарушит приказ. И все это сваливается на протагониста сразу, одновременно. После того, как Паркер узнал о существовании военной организации, занимающейся подавлением воли у мутантов, ему стало ясно, в какие проблемы он влип.